【师生风采】我校孟晓明、吴永贵教授团队在《科学》子刊发表研究成果 揭示RNA甲基化调控肾脏炎症新机制

近日，我校药学院孟晓明教授团队与第一附属医院肾脏内科吴永贵教授团队在《科学（Science）》旗下一流的医学子刊《科学转化医学（Science Translational Medicine）》（IF=17.992）发表了题为《METTL3通过IGF2BP2依赖性机制促进TAB3介导的肾脏损伤和炎症（Inhibition of METTL3 attenuates renal injury and inflammation by alleviating TAB3 m6A modifications via IGF2BP2-dependent mechanisms）》的研究论文。孟晓明教授和吴永贵教授为该论文的并列通讯作者，药学院博士研究生汪佳男、硕士研究生王芳、第一附属医院病理科医师柯晶、药学院副教授李增为本文的并列第一作者。我校为第一作者和通讯作者单位。

RNA甲基化修饰是一种重要的表观遗传学调控方式，其中以N6-腺苷酸甲基化（N6-methyladenosine，m6A）最为常见。m6A甲基化修饰可调控RNA代谢的不同过程，如定位、剪接、翻译与降解等，进而影响RNA的功能和疾病的发生发展，但其在肾脏疾病中的功能和机制研究尚不够系统和深入。

该研究分析了急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）时肾脏中各类m6A RNA甲基化酶和去甲基化酶的变化，发现RNA甲基化酶METTL3在不同类型AKI小鼠、细胞模型及患者组织中均显著升高，且在肾小管上皮细胞中呈强阳性，机制可能与c-Jun促进其转录有关。条件性敲除小鼠肾小管上皮细胞的METTL3（METTL3 cKO）可减轻缺血/再灌注或顺铂诱导的肾功能障碍、肾脏损伤和炎症反应，该现象在体外实验中亦获证实。

研究人员通过RNA m6A甲基化测序找到METTL3的关键靶基因TAB3，通过点突变实验验证了m6A甲基化修饰位点，并进一步发现IGF2BP2介导了METTL3对TAB3的m6A修饰并增强其稳定性，加重AKI。TAB3是一个重要的炎症调节蛋白，可与TAB2、TAK1形成复合物，参与免疫细胞NF-κB信号通路的激活，其在损伤的肾脏固有细胞中高表达但功能未明。AAV9腺相关病毒介导的TAB3在体沉默可减轻小鼠AKI损伤，而在METTL3 cKO小鼠或沉默细胞中过表达TAB3可恢复肾脏炎症和损伤，提示TAB3可能是METTL3介导AKI发生发展的关键下游。此外，研究人员从ChemDiv和MCE中虚拟筛选并验证了METTL3小分子抑制剂Cpd-564，其对缺血/再灌注或顺铂诱导的肾损伤和炎症均展示出保护作用，而在体沉默METTL3也减轻了多种诱因导致的AKI，共同提示METTL3可能是治疗AKI的潜在靶点。

这项研究揭示了METTL3/TAB3轴异常激活是驱动AKI肾脏炎症和损伤的重要机制之一，为AKI的临床防治提供了新思路。该研究也得到了国家自然科学基金、安徽医科大学基础与临床合作研究提升计划资助。（药学院 科技产业处）

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abk2709