【师生风采】咖啡因可以护肝？这个团队用16年给你答案——记2021年度省自然科学奖一等奖获得者吕雄文教授团队
时间温柔，咖啡飘香。咖啡因是世界上消费最广泛的日常饮食成分及精神类药物之一。它既是一种天然产物，也是被批准的药物。咖啡因与健康的关系一直为科学家们所关注，在传统的观念里，经常饮用含咖啡因的饮料似乎对身体无益，而且咖啡因的摄入还会带来一个问题，就是依赖性。
事实真的如此吗？
在近日召开的安徽省科学技术奖励大会上，安徽医科大学吕雄文教授团队的成果《咖啡因介导腺苷信号通路调控酒精性肝纤维化作用机制及新靶点发掘》获颁安徽省科学技术奖一等奖（自然科学类）。吕雄文教授团队围绕腺苷受体信号通路探讨酒精性肝纤维化新的治疗靶点，深入研究了咖啡因通过介导腺苷受体信号通路，调控酒精性肝纤维化中肝星状细胞活化增殖的新机制，改变了人们对饮用含咖啡因饮料的传统看法。
咖啡因到底是敌是友？
下面，让我们走近这个团队，去这项研究成果的背后一探究竟。
一个偶然的开始
党的十八大以来，习近平总书记多次强调，要把保障人民健康放在优先发展的战略位置。酒精性肝病严重危害人民健康，已成为全球性的公共卫生问题。目前，全球的饮酒率依然呈现逐年上升的现象，预计到2030年全球半数成年人将饮酒。在《柳叶刀》子刊发布的2020年酒精致癌报告中，中国被认为是酒精致癌风险最高的地区之一。在中国，酒精性肝病防治工作将更加任重而道远。
2006年的某一天，一则关于“饮用咖啡和含咖啡因饮料可能降低酒精对肝脏损伤的危害”的新闻，引起了吕雄文教授的注意，因为长期从事肝纤维化的发病机制和治疗靶点的研究，他对肝纤维化的新闻格外敏感。“因为我们中国有饮酒的传统，所以使得酒精性肝病的患病人数在不断增加。作为含咖啡因的饮料，茶叶和咖啡是我们再熟悉不过的饮品，如果真的能够降低酒精对肝脏的损害，那可真是太好了！那篇报道顿时引起了我们浓厚的兴趣。”回忆起当时选定这个研究方向时的情形，吕雄文教授笑着说。
在时任药学院院长李俊教授的大力支持下，课题组成员多方收集材料，全面阅读文献，并着手开展咖啡因对酒精性肝病作用及机制的研究。2007年课题组即获得了安徽省自然科学基金项目的支持。后来，在相关课题的申报和投稿论文的专家反馈意见中，几乎都看到了这样的评价：“这是一个非常有趣的研究”，这为课题组成员注入了一针强心剂，也更坚定了他们继续开展此项研究的信心。
2009年和2010年，课题组成员在国内外期刊上陆续发表了咖啡因对酒精性肝病作用机制研究的论文。同时学术界越来越多有趣的流行病学研究被陆续地报道，这就是饮用含咖啡因饮料可以显著降低酗酒人群罹患慢性肝病的风险。随着研究的进一步深入，课题组在前期研究基础上又陆续获得了多项国家自然科学基金项目的支持。
2014年和2015年，国际著名顶级科研机构美国国立卫生研究院酒精滥用与酒精中毒研究所（NIH/NIAAA）与安徽医科大学联合举办的第二届酒精性肝病、肝脏免疫和新药物靶点研究及第三届肝纤维化、肝脏自噬和药物新靶点研究国际论坛相继召开，课题组的阶段性研究成果在大会上引起了与会同行的强烈兴趣和高度评价。
一项成功的突破
“科学是一个探索的过程，即便是一个实验技术也总是在不断的失败和试错之中获得成功，明晰了目标之后，就是执着坚持。” 谈起科研人最重要的品质，吕雄文教授坚定地说道。
如果说开始咖啡因对酒精性肝病的作用研究是一次偶然的话，那么2022年在安徽省科学技术大会上捧回自然科学奖一等奖的荣誉，就是对吕雄文教授及科研团队十几年坚持的最大肯定和最好回报。
世界著名肝病权威专家汉斯曾说：“谁能阻止或延缓肝纤维化的发生，谁就将治愈大多数慢性肝病。”酒精性肝纤维化是酒精性肝病发展过程中的转折点，而抑制肝星状细胞活化增殖则是防治酒精性肝纤维化的关键。
“开展抑制肝星状细胞活化增殖的研究，肝星状细胞的分离培养就是最重要的前提之一，但是传统的大鼠肝星状细胞分离步骤繁琐、条件严格, 难以获得足够数量具有良好细胞活力的肝星状细胞。”回忆起实验伊始遇到的困难，作为成果第二完成人的张磊教授说。为解决这一关键实验技术，吕雄文教授和张磊教授带领团队成员，从配液开始，认真研究大鼠原代肝星状细胞提取的每一个步骤，对灌流、消化、纯化、培养等多个操作步骤进行反复的探索和优化。针对动物肝脏小、血管较细、门静脉插管难度大等问题，团队成员从人体血液体循环过程中获得灵感，在不断摸索、尝试的过程中，将门静脉插管改为从右心房插入上腔静脉进行灌流，解决了原代肝星状细胞提取过程中的关键难题。整个过程操作起来简便，一个人即可独立完成，破解了门静脉插管技术难度大、成功率低、且需要两个人配合完成的限制。项目组建立的稳定、高效的肝星状细胞 分离方法，目前已编入人民卫生出版社出版的《药理实验方法学》第4版，为肝脏相关疾病研究奠定了实验基础。
实验过程中的艰辛更是不言而喻。原材料的获取、实验剂量的设置、实验模型的建立、实验指标的选择、研究平台的搭建……团队成员们几乎每天都在面临着不同考验和挑战。一个看似简单的实验，可能要重复十几次甚至几十次，才能获得满意的结果。一个成熟的模型，也可能因为环境的变化而出现变数。寒来暑往，春去冬回，校园里的小路上留下他们步履匆匆的背影，办公室的电脑前有他们深夜伏案的样子。决不放弃，只要有一线希望，就要付出100%的努力，在吕雄文教授的带领下，科研攻关路上的一道道坎、一条条沟都在团队成员的不懈努力及学校相关部门的大力支持下成功破解，几千个日夜的坚持终于结出了累累硕果。
十余年来，课题组的研究明确了咖啡因对酒精性肝病的保护作用，揭示了腺苷信号通路调控酒精性肝纤维化的新机制，表明了腺苷受体调节剂有望成为研发抗酒精性肝纤维化药物的新突破点。
团队研究发现饮料水平咖啡因可改善并逆转酒精性肝病的进程，同时对酒精性肝纤维化具有保护作用。咖啡因通过抑制炎症反应、氧化应激对小鼠酒精性肝损伤具有保护作用，同时显著降低酒精性肝纤维化大鼠血清肝功能、纤维化指标，显著改善肝组织病理学，缓解纤维化程度。
咖啡因对酒精性肝病的保护作用明确了，但是咖啡因究竟是通过什么方式发挥保护作用的呢？项目团队又对作用机制进行了深入的探讨，发表了数篇高质量的论文。课题组在国内外报道了咖啡因对酒精性肝病的作用机制，以及腺苷受体介导的信号通路对酒精性肝纤维化作用的研究。研究团队在腺苷受体信号通路对肝星状细胞的调节作用方面开展了很多开创性的工作，得到了国内外同行的广泛认可。
在吕雄文教授的带领下，课题组近年来承担国家自然科学基金8项、安徽省协同创新项目2项、亳州市揭榜挂帅项目1项、省厅级各类课题12项；发表SCI收录学术论文200余篇，1篇文章为ESI高被引论文，并获安徽省科学技术奖（自然科学类）一等奖1项；申请国家发明专利14项，其中获授权9项。同时以本项目为支撑，在人才培养方面也取得一定的成果，不仅培养了大批的博士生、硕士生，还有多名本科生也在项目研究中得到了锻炼与提升，获得了多项国家级大学生创新创业训练计划项目。
一份光荣的使命
关于未来，吕雄文教授表示将带领团队坚持面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康，加快实现高水平科技自立自强。他们将把国家所需作为今后努力的方向，结合安徽省的实际情况，从促进茶产业持续健康发展、酒精性肝病的免疫疗法和天然产物转化等方面，做进一步的探索。
咖啡因不仅存在于咖啡中，也是茶叶中最主要的甲基黄嘌呤成分，这也进一步提示了绿茶对酒精性肝病的保护作用。安徽作为茶叶大省，正在着力推动包括生命健康、绿色食品等在内的十大新兴产业高质量发展。“我们课题组拟充分发挥安徽茶资源丰富的优势，联合安徽农业大学茶树生物学与资源利用国家重点实验室，深入挖掘茶叶的健康属性，尤其是安徽四大名茶防治酒精性肝病的作用，并开发具有预防该疾病的功能性茶叶深加工产品，驱动茶叶健康消费，推动安徽茶产业持续健康发展，以进一步弘扬中国茶文化，为健康中国助力。”对于未来的方向，吕雄文教授说：“目前，肿瘤免疫疗法是药物研发的热门领域。腺苷信号通路在肿瘤免疫微环境中起着非常重要的作用。参与酒精性肝病炎性反应的细胞及炎性介质也构成了酒精性肝病的免疫微环境。通过靶向其免疫微环境实现肝纤维化逆转也是未来的重要研究方向。”
从天然产物到药物研发也是课题组今后的努力方向之一。天然产物及其衍生物是药物的重要来源。咖啡因作为一种天然产物，广泛存在于咖啡树、可可树、茶树等六十多种植物中。咖啡因本身也是世界上消费最广泛的药理活性成分之一，其结合靶点、药效学药动学数据、安全性特征等均较为明确。项目有关咖啡因作用的研究，将为酒精性肝病防治提供潜在的干预靶点及治疗候选药物，具有重大的转化应用前景。
“我们现在能够完成的一些工作都是站在很多老一辈科研工作者的肩膀上，取得的一点成绩离不开老一辈科研工作者的言传身教和倾囊相授，离不开学校科研体制机制的推动和科研平台的有力支撑，离不开科研团队的协同攻关和紧密合作。”采访的最后，吕雄文教授笑着说：“虽然我们证明了咖啡有保肝作用，但预防酒精性肝病的最好办法依然是少喝或者不喝酒，而不是多喝咖啡。”
党的二十大报告中提到要完善科技创新体系，加快科技强国建设。科技强国道阻且长，科研高峰永无止境，前面又是另一座科研高峰。吕雄文教授将带领其科研团队继续坚定地走在科学研究的道路上，保持对科研的兴趣与热情，持之以恒，敢为人先，集智攻关，勇攀高峰，将“报国为民”作为不变的奋斗底色，将科技论文写在祖国广袤的大地上。（校新闻中心 文/公惠玲 图/殷泽文）