【师生风采】我校何淑芳副教授揭示TRPV1基因突变调控疼痛敏感性的作用机制
近日，我校第二附属医院麻醉与围术期医学科张野教授研究团队何淑芳副教授以第一作者身份，在国际著名期刊《临床研究杂志（The Journal of Clinical Investigation）》(IF：19.456)，在线发表了题为《人类TRPV1通道门控结构域内基因突变调控鼠类疼痛敏感性（A human TRPV1 genetic variant within the channel gating domain regulates pain sensitivity in rodents）》的研究成果，为非阿片类镇痛药物的研发提供了新的思路和靶点。该论文由何淑芳与美国斯坦福大学合作完成，斯坦福大学医学院麻醉系教授艾瑞克·格罗斯（Eric R. Gross）为通讯作者，我校第二附属医院为第一作者单位。
TRPV1受体（又称“辣椒素受体”）是机体感受外界伤害性刺激，传递疼痛感觉的重要伤害感受分子，也是镇痛药物研发的重要靶点。但由于TRPV1在体内生物学功能广泛，完全抑制或敲除TRPV1可能对机体产生不利影响。该研究受到鸟类爱吃辣椒这个现象的启发，将人类TRPV1基因序列与鸟类TRPV1进行比对，并利用计算机模拟和体外定点突变技术，发现在TRPV1门控区域内出现的一种人类TRPV1 K710N错义突变，可能模拟鸟类TRPV1，降低对辣椒素的敏感性。
利用CRISPR/Cas-9基因编辑技术，该研究构建了TRPV1K710N基因敲入小鼠，发现该转基因小鼠对急性疼痛和神经损伤所致慢性疼痛的敏感性均显著减弱，但仍保留对伤害性热刺激的反应。在体外，TRPV1K710N小鼠感觉神经元在辣椒素刺激下细胞钙内流显著减少。针对K710位点所在序列设计的细胞膜穿透肽，同样可以减轻急性疼痛反应和神经损伤所致痛觉过敏，并减少辣椒素诱导的神经元细胞钙内流。
研究证明，K710是决定TRPV1通道开放和感受疼痛的关键位点，通过基因编辑或应用序列特异性多肽，限制而不是完全抑制TRPV1，可以减轻疼痛但不影响该受体的其他正常功能，为非阿片类镇痛药物的研发提供了新的思路和靶点。
此项研究得到国家留学基金委访问学者项目资助，并得到国家自然科学基金等项目支持。研究实验主要在美国斯坦福大学和二附院麻醉与围术期医学重点实验室进行。（第二附属医院）