【学术安医】翁建平教授团队揭示MICU1调控线粒体钙稳态与动脉粥样硬化的作用及机制
4月2日，翁建平教授团队在《 临床调查杂志（Journal of Clinical Investigation）》杂志发表题为《内皮细胞线粒体钙单向转运蛋白1（MICU1）通过抑制线粒体钙摄取减轻血管炎症及动脉粥样硬化（Endothelial MICU1 protects against vascular inflammation and atherosclerosis by inhibiting mitochondrial calcium uptake）》的研究论文。研究阐明了MICU1通过调节线粒体钙稳态，减轻血管炎症以及动脉粥样硬化的新作用，为靶向线粒体功能防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）治疗策略的开发提供了科学依据。翁建平教授与中国科学技术大学生命科学与医学部徐索文研究员为本论文的共同通讯作者。中国科学技术大学生命科学与医学部博士后孙璐、安徽医科大学公共卫生学院冷瑞雪副教授为论文的共同第一作者。
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致全球人类死亡的主要疾病。血管炎症不仅是ASCVD病理进程的早期独立风险因素，更是贯穿斑块形成、破裂及血栓形成的重要驱动因素。靶向血管炎症可降低高危人群的心血管事件发生率，在传统降脂疗法的基础上进一步降低心血管疾病的残余风险。作为血管炎症的起始因素与核心调控者，内皮细胞在炎症介质激活下会驱动循环系统中的炎性细胞向动脉壁浸润。因此，维持内皮细胞稳态有望成为干预血管炎症和ASCVD的有效策略。线粒体钙稳态是维持细胞能量代谢和生存的关键调节机制。精准调控线粒体钙稳态有望为多种疾病（包括心脑血管疾病）的干预提供新方向。MICU1是线粒体钙单向转运体（MCU）复合物的关键调控亚基，通过感知胞质钙浓度动态调节线粒体钙摄取，维持钙稳态与能量代谢平衡。然而，MICU1是否通过调节线粒体钙稳态进而影响ASCVD尚未见报道。
该研究发现，内皮细胞沉默MICU1可以显著增加炎症反应，并且采用MICU1内皮特异性敲除小鼠、内皮特异性过表达小鼠进行了验证。同时发现，MICU1内皮特异性敲除显著增加了小鼠动脉粥样硬化，MICU1内皮特异性过表达具有保护作用。机制上，MICU1通过调控线粒体摄取钙离子进而影响线粒体氧化应激水平，调控血管炎症反应。临床生物样本研究显示，在人类动脉粥样硬化斑块区域，MICU1的表达水平降低。尤为重要的是，基于大型人群遗传数据的孟德尔随机化分析揭示，MICU1表达量对于心血管疾病是一个保护因素，与较低的冠状动脉疾病风险，以及接受冠状动脉旁路移植术等血运重建治疗的风险。
研究揭示了MICU1通过调控线粒体钙稳态进而抑制血管炎症反应和动脉粥样硬化，尤其从大型人群遗传数据分析上明确了MICU1表达与ASCVD结局负相关，为防治动脉粥样硬化提供了潜在新策略。
研究工作得到国家重点研发项目、国家自然科学基金等资助。（宗禾）